朱元璋虽攻克许多城池，但有些人归附他只是权宜之计，一旦局势稍有变化，那些人就会阴谋反叛。乱世之中，强者为王，只要有可能，那些心存野望的人无不想称王称帝。
朱元璋部胡大海这时正镇守金华。胡大海跟随朱元璋征战，渡过长江之后，攻取了皖南、浙江等地。苗将蒋英、刘震、李福等人归降胡大海。胡大海虽目不识丁，但是能礼贤下士，刘伯温、宋濂等人就是由他向朱元璋举荐的。朱元璋十分倚重胡大海，让他镇守金华，以为呼应。
至正二十二年春天，就在朱元璋还师应天不久，这天，胡大海接到蒋英的邀请，要他前往八咏楼，观看将士操练。胡大海欣然前往。胡大海来到八咏楼，蒋英等人将他请入军中，在军营中观看士卒演练。与胡大海同行的还有他的次子。观看完士卒操练之后，胡大海与此子带着几名随从，想要离开。这时，有一个将领拦住胡大海，跪在地上大呼：“蒋英要杀我，胡公救我！”胡大海有些愕然，他有些不相信，就在他迟疑的时候，蒋英突下杀手，以铁锤猛击胡大海。可叹猛将胡大海竟然死于阴险小人之手。胡大海次子与几名随从急忙掣出佩刀，与围上来的叛军厮杀，无奈以寡敌众，根本毫无胜算。不出片刻，这几人即被叛军斩杀。蒋英反叛之后，随即投靠了张士诚。
胡大海被蒋英叛杀一事传到应天，朱元璋恨得咬牙切齿，当即对天发誓：“胡兄弟于我，实乃股肱之臣，今被蒋英小儿谋杀，此仇不报，朱某无颜立于天地间。”但是，此时情势危急，朱元璋西邻强敌陈友谅，东北有张士诚虎视眈眈，如今镇守金华的胡大海丧命，叛将蒋英又成为心腹大患，可谓三面环敌。朱元璋忧心如焚。
叛乱犹如会传播的瘟疫，一旦爆发，就会四处蔓延，流毒无穷。浙江处州降将李佑之得知蒋英叛变，心怀不轨，也发动叛乱，杀死行枢密院判耿再成。三月，降将祝宗、康泰也起兵反叛，攻陷洪都府，镇守洪都府的邓愈侥幸脱线，快马疾驰，奔逃回应天。洪都府知府叶琛不及避乱，被叛军斩杀。朱元璋大骇，急忙调回高扬，令他为先锋，协助徐达，兵锋直指洪都府，务须尽快收复洪都府，以安定军心。
徐达率大军抵达洪都。高扬为先锋，率军出战，不久即将叛将斩杀。徐达围城，禁止人随意出入，然后仔细盘查，但凡与叛乱有关的主犯，均被徐达下令处死。之后，邓愈、赵德胜等人抵达洪都府留守。
六月，入驻山东的察罕帖木儿派遣使者来拜谒朱元璋，想令朱元璋率军北上攻打张士诚。朱元璋自然不肯轻易遵从。不久，山东降将田丰图谋叛乱，邀请察罕帖木儿至军中，将毫无戒心的察罕帖木儿斩杀，北方大乱。
至正二十三年，陈友谅的部将张定边攻陷饶州。张士诚部将吕珍攻打安丰，刘福通思忖难以久守，遂派遣密使前往应天，向朱元璋求救。朱元璋召集群臣议事，对众人说：“安丰若被张士诚攻破，张士诚的力量会更加强大，我们必须助刘福通一臂之力。”刘伯温劝阻：“主公，此时我军正忙于应对陈友谅，各地局势不稳，恐怕无暇抽调兵力援助刘福通啊。”朱元璋道：“若不能解安丰之困，令张士诚部更加壮大，到时，对我军更加不利。”朱元璋力排众议，以常遇春、高扬等人为先锋，亲率大军，奔赴安丰。
待朱元璋援军抵达安丰时，刘福通已经战死。刘福通一死，韩林儿顿时失去倚仗，幸好朱元璋率军将侵入安丰的张士诚部击溃，将韩林儿救出，然后将他带到滁州，令他暂时于滁州安身。